JCI – lymphome hodgkinien, le lymphome de la sclérose nodulaire.

JCI - lymphome hodgkinien, le lymphome de la sclérose nodulaire.

lymphome de Hodgkin

1 Institut de biologie cellulaire (Cancer Research), École de médecine, Université de Duisburg-Essen, Essen, Allemagne. 2 Département de médecine interne I, Université de Cologne, Cologne, Allemagne. 3 Institut Senckenberg de pathologie, Université de Francfort, Frankfurt am Main, Allemagne.

1 Institut de biologie cellulaire (Cancer Research), École de médecine, Université de Duisburg-Essen, Essen, Allemagne. 2 Département de médecine interne I, Université de Cologne, Cologne, Allemagne. 3 Institut Senckenberg de pathologie, Université de Francfort, Frankfurt am Main, Allemagne.

1 Institut de biologie cellulaire (Cancer Research), École de médecine, Université de Duisburg-Essen, Essen, Allemagne. 2 Département de médecine interne I, Université de Cologne, Cologne, Allemagne. 3 Institut Senckenberg de pathologie, Université de Francfort, Frankfurt am Main, Allemagne.

Première publié le 1er Octobre 2012 – Le Plus d’infos

Publié dans le volume 122, numéro 10 (1 Octobre 2012) Fréquence
J Clin Invest. 2012; 122 (10): 3439 à 3447. doi: 10,1172 / JCI61245. 

droits d’auteur &# 169; 2012, La Société américaine pour la recherche clinique.

Publié 1 Octobre, 2012

Lymphome hodgkinien (HL), un cancer des cellules B dérivées, est l’un des lymphomes les plus courants. Dans HL, les cellules tumorales – hodgkiniens et les cellules de Reed-Sternberg (HRS) – sont généralement très rares dans le tissu. Bien que les cellules HRS sont dérivées de cellules B matures, ils ont largement perdu leur phénotype de cellules B et de montrer une co-expression très inhabituelle de marqueurs de différents types de cellules hématopoïétiques. les cellules HRS montrent l’activation dérégulée de multiples voies de signalisation et des facteurs de transcription. L’activation de ces voies et facteurs est en partie médiée par des interactions de cellules HRS avec divers autres types de cellules dans le microenvironnement, mais aussi par des lésions génétiques. Les événements de transformation impliqués dans la pathogenèse de HL ne sont que partiellement compris, mais des mutations affectant le NF-kB et JAK voies / STAT sont fréquents. La dépendance des cellules HRS sur les interactions microenvironnement et déréglementés les voies de signalisation peuvent offrir de nouvelles stratégies pour les thérapies ciblées.

Hodgkinien (HL) est l’un des lymphomes les plus fréquents dans le monde occidental, avec une incidence annuelle d’environ 3 cas pour 100.000 personnes. Cette affection maligne lymphoïde implique des ganglions lymphatiques périphériques et peut également affecter les organes tels que le foie, le poumon et la moelle osseuse. Environ 40% des patients souffrent de symptômes constitutionnels ( «symptômes B»). Sur la base des différences dans l’image histologique et le phénotype des cellules tumorales, HL est subdivisés dans la sclérose nodulaire, cellularité mixte, lymphocyte riche, lymphocyte appauvri, et nodulaire lymphocyte prédominante HL (NLPHL) (1). Les quatre premiers sous-types sont collectivement appelés HL classique. Les cellules tumorales de HL sont très rares et ne représentent généralement environ 0,1% -2% de cellules dans le tissu (figure 1). HL classique, les cellules malignes sont appelées Hodgkin et les cellules de Reed-Sternberg (HRS), et dans NLPHL ce sont des cellules lymphocytes prédominants (LP) (1). Ces cellules malignes sont grandes, et HL un classique peut distinguer les cellules mononucléées de Hodgkin et les cellules de Reed-Sternberg bi- ou multinucléées. HL classique, les cellules tumorales sont infectées par l’EBV chez environ 40% des cas, ce qui revêt une importance pathogénique.

Morphologie et caractéristiques immunohistochimiques des cellules HRS. histologique typique et image immunohistochimique dans HL classique. (UNE ) H&E coloration d’un cas de type mixte de cellularité HL. Une cellule HRS binucléées est visible dans le milieu de l’image, entouré par des histiocytes, des lymphocytes et des granulocytes éosinophiles. (B ) Immunomarquage CD30 (rouge) montrant quelques grandes et petites cellules HRS CD30-positif. Une cellule HRS binucléées est visible dans le milieu de l’image. HRS cellules expriment toujours la famille des récepteurs du TNF membre de CD30, de sorte que immunocoloration pour CD30 est souvent utilisé dans le diagnostic de HL. (C ) CD3 immunocoloration montrant de grandes quantités de cellules T qui entourent complètement ou partiellement les cellules HRS. Rosette formant des cellules T autour d’une cellule HRS dans le milieu de l’image.

Les cellules tumorales conservent généralement des caractéristiques phénotypiques clés des cellules normales dont ils proviennent. Par conséquent, l’expression des différents marqueurs de cellules B par LP cellules indique leur dérivation de cellules B (2). En outre, les cellules expriment des marqueurs typiques LP pour les cellules B GC, y compris BCL6, le régulateur clé du programme GC de cellules B (3. 4). GC cellules B sont des cellules B matures activées par l’antigène T impliquées dans les réponses immunitaires dépendantes des cellules. Une relation étroite des cellules LP aux cellules GC B est également indiquée par l’histologie de NLPHL, dans lequel les cellules LP croître dans les structures du GC comme en association avec dendritique folliculaire et les cellules Th folliculaires (1). La dérivation de cellules B des cellules LP et leur monoclonalité a été prouvé par la détection des Ig et clonale Heavy-variable de chaîne légère (V) gène réarrangements dans ces cellules (5. 6). Les gènes Ig V de cellules LP sont porteuses de mutations somatiques qui sont introduits au cours de la réaction de GC et sont donc une caractéristique de la GC et les cellules B post-GC (5. 6). Plusieurs cas ont montré la diversité intraclonale comme un signe de hypermutation en cours lors de l’expansion clonale (5. 6), valider davantage l’origine des cellules B de GC de cellules LP. LP cellules semblent être sélectionnés pour l’expression d’un récepteur fonctionnel des lymphocytes B (BCR) (7).

Des études antérieures ont immunophénotypiques pas révélé l’origine des cellules HRS, car ils présentent un phénotype très inhabituel, avec co-expression de marqueurs pour diverses lignées hématopoïétiques. les cellules HRS peuvent exprimer des marqueurs de cellules T (CD3, NOTCH1, GATA3), les cellules cytotoxiques (granzyme B, perforine), les cellules B (Pax5, CD20), les cellules dendritiques (fascin, CCL17), les cellules NK (ID2), les cellules myéloïdes ( CSFR1) et les granulocytes (CD15) (3). HRS cellules expriment toujours le marqueur d’activation CD30 (1).

L’origine des cellules HRS à partir de cellules B matures a été clarifiée par la démonstration qu’ils portent clonale et somatique Heavy-Ig muté et de la lumière à chaîne réarrangements de gènes (8 – 11). De manière surprenante, environ 25% des cas de HL classiques a montré une perte de mutations de fonction de gène d’Ig, y compris des mutations non-sens, dans leurs gènes V (8 – 11). GC cellules B qui acquièrent de telles mutations normalement subissent rapidement l’apoptose. Ainsi, des étapes cruciales dans la pathogenèse HL se produisent le plus probable dans le GC pour permettre aux précurseurs de cellules HRS estropiés pour échapper à l’apoptose. Comme beaucoup d’autres mutations défavorables ne sont pas facilement identifiables, les cellules HRS en règle peuvent dériver de cellules GC B avec des mutations défavorables de gènes Ig, et donc à partir de cellules de l’apoptose sujettes GC B (9). Il convient toutefois de souligner que le développement HL (comme le développement de la tumeur en général) est un processus en plusieurs étapes, de sorte que certains événements de transformation pourraient être portés par HRS précurseurs des cellules avant leur entrée dans la réaction de GC, et les événements de transformation finale peut se produire après que les cellules ont quitté le GC.

En raison de l’expression de marqueurs de cellules T par des cellules HRS en une fraction de NS classique, plusieurs de ces cas ont été étudiés pour une dérivation de lymphocyte T potentiel, et certains d’entre eux sont en effet révélés porter récepteur de lymphocytes T réarrangements du gène (12. 13). Ainsi, dans de rares cas de lymphomes diagnostiqués comme HL ont une origine cellulaire T et représentent des variantes rares de HL classique.

Les clones cellulaires HRS sont toujours composés de mélanges de mononucléaires Hodgkin et les cellules de Reed-Sternberg polynucléaires. La même chose vaut pour les quelques lignées cellulaires HL existantes (14 – 16). La fusion cellulaire ne joue pas un rôle dans la génération des cellules de Reed-Sternberg (17), au contraire, les cellules de Reed-Sternberg dérivent de cellules hodgkiniens par un processus semblable à endomitose, à savoir une division nucléaire sans division cellulaire (14. 15). les cellules de Hodgkin de lignées de cellules HL donnent naissance à de nouveaux mélanges de cellules HRS, mais les cellules de Reed-Sternberg sont généralement incapables de se soumettre à une nouvelle prolifération (14).

Une étude récente a rapporté la détection de HRS putatifs cellules souches CD20 + entre BCR + CD30 – cellules B dans le sang et les ganglions lymphatiques périphériques des patients atteints de HL (18). Cependant, ce travail a été critiqué en raison de préoccupations techniques, car aucune preuve claire n’a été fournie pour une relation clonale entre les cellules HRS et leurs cellules souches putatives (19), et d’autres études sont nécessaires pour clarifier cette question. Pour compliquer encore la question était la détection de la population latérale (SP) des cellules dans plusieurs lignées de cellules HL (20. 21). cellules SP sont définies par la négativité pour le colorant Hoechst 33342 coloration due à l’expression des transporteurs ABC qui expulsent le colorant provenant de la cellule (22). Comme ces transporteurs exportent aussi divers médicaments chimiothérapeutiques, les cellules SP sont souvent chimiorésistance. En outre, ces cellules présentent des caractéristiques des cellules souches cancéreuses (22). Les cellules SP rares dans les lignées cellulaires HL (environ 0,5% des cellules HRS) ont été trouvées parmi les cellules mononucléaires Hodgkin, sont CD30 + et CD20 -. a montré une chimiorésistance, et pourrait rétablir les clones de cellules HRS sur le sous-clonage (20. 21). Cependant, les cellules SP n’a été détecté dans toutes les lignées cellulaires de HL (20. 21), qui plaide contre un rôle général de ces cellules dans le maintien de clones cellulaires HRS.

Bien que les cellules HRS dérivent de cellules B matures, elles montrent une régulation à la baisse globale du programme B du gène de la cellule d’expression (23 – 25), qui est unique parmi les lymphomes des cellules B dans son étendue. L’événement initial qui provoque cette vaste reprogrammation est inconnue, mais plusieurs facteurs ont été identifiés. HRS cellules régulent à la baisse l’expression de nombreux facteurs de transcription des lymphocytes B, tels que OCT2, PU.1 et BOB1, probablement en provoquant une régulation négative de leurs gènes cibles respectifs (24. 26). gènes spécifiques de cellules B sont également réduits au silence par des mécanismes épigénétiques dans HL (27. 28). En outre, les cellules expriment de manière aberrante HRS régulateurs maîtres d’autres lignées de cellules hématopoïétiques qui suppriment les gènes des cellules B, en particulier le facteur de lymphocyte T Notch1 et le facteur de cellules NK ID2 (29-31). ID2, ainsi que le facteur activé de cellule B 1, qui est également fortement exprimé dans les cellules HRS, inhibent directement la transcription importante des lymphocytes B facteur E2A (30 – 32). La transcription des facteurs STAT5A et STAT5B sont également impliqués dans la régulation négative des gènes de cellules B dans les cellules HRS (33).

Expression des multiples facteurs de transcription de CSH peut en outre contribuer au phénotype particulier de cellules HRS. cellules HRS expriment plusieurs membres de la famille de groupe Polycomb 1 et 2 complexes (34 – 36); bien que certaines d’entre elles sont exprimées dans des cellules B normales, leur co-expression n’a pas été observée dans les cellules B normales. En tant que facteurs du groupe Polycomb peuvent réguler à la baisse des gènes des cellules B, et comme HSC et progéniteurs lymphoïdes montrent la coexpression promiscuité des marqueurs des types cellulaires hématopoïétiques distincts (37 – 39), ces facteurs peuvent jouer un rôle dans la régulation négative des gènes des cellules B et l’expression de marqueurs d’autres lignées de cellules HRS.

Transformer les événements qui ne sont pas encore connus peuvent contribuer à la régulation négative uniforme du programme de lymphocytes B dans des cellules HRS. En outre, cette spécificité peut être directement lié au fait que les cellules HRS sont dérivées de cellules GC B pré-apoptotiques. Il est également possible que, pour les cellules GC B avec RCO faible affinité ou une perte complète d’expression BCR, la forte pression de sélection pour subir l’apoptose peut sélectionner pour la perte de l’identité des cellules B, de sorte que ceux-ci « a échoué » cellules B échapper à l’apoptose (23).

Dans environ 40% de HL classique dans le monde occidental, et dans plus de 90% des cas pédiatriques de HL en Amérique centrale, les cellules HRS sont infectées de manière latente par EBV, un virus de l’herpès-γ (40). HRS cellules sont infectées de manière clonale, ce qui suggère que l’infection à EBV est un événement précoce dans la pathogenèse HL (41). EBV a plusieurs types de latence, et HRS est observé des cellules II de latence, ce qui signifie que les gènes d’EBV codées EBV antigène nucléaire 1 (EBNA1 ) Latente protéine membranaire 1 (LMP1 ), et LMP2A sont exprimés. EBNA1 est essentielle pour la réplication du génome d’EBV épisomique dans des cellules proliférantes. LMP1 imite un récepteur CD40 actif, une molécule de co-stimulation centrale pour les cellules B (42). LMP2A porte un motif cytoplasmique semblable au module de signalisation de la RCB. Comme CD40 et la signalisation BCR sont les principaux régulateurs de la survie et la sélection des cellules B GC, il a été spéculé que LMP1 et LMP2A peut sauver des cellules BCR-B déficientes de l’apoptose par le remplacement de ces signaux (43). En effet, les lignées cellulaires B EBV-immortalisées peuvent être établies à partir de BCR-déficientes cellules GC B (44. 45). Cela donne à penser que l’EBV pourrait jouer un rôle majeur comme un événement initial dans HL pathogenèse en sauvant les cellules GC B estropiés de l’apoptose. Fait intéressant, tous les HL avec null mutations BCR sont EBV positives, soutenant fermement un rôle essentiel de l’EBV dans la pathogenèse de ces lymphomes (46). Cependant, la fonction de LMP2A dans la cellule clone établie HRS est incertain, car la plupart des composants de la signalisation BCR sont downregulated.

les cellules HRS montrent généralement de multiples anomalies chromosomiques et sont aneuploïdes (47). En plus des anomalies clonales, de multiples aberrations subclonal se trouvent, ce qui indique une instabilité chromosomique de la tumeur (47). translocation impliquant le locus d’Ig, une caractéristique de la plupart des cellules B non hodgkiniens, ont été détectés chez environ 20% des HLs classiques (48). Certains d’entre eux impliquent des oncogènes connus BCL1. BCL2. BCL3. BCL6. REL. et MYC. mais pour la plupart des cas, les gènes partenaires sont inconnus (48. 49). Compte tenu de l’extinction générale des loci Ig dans les cellules HRS, il est intéressant de se demander si les oncogènes liés à la loci Ig par translocations montrent une expression dérégulée dans la cellule clone établie HRS. En variante, ces translocations pourraient être importantes au cours des premières étapes du développement de HL, lorsque les précurseurs des cellules HRS encore un phénotype de cellules B, mais devenu sans objet plus tard lorsque des événements de transformation supplémentaires sont acquises.

La détection de l’activité constitutive du facteur de transcription NF-kB dans les cellules HRS (50) a suscité de nombreuses études visant à rechercher des mutations des gènes qui contribuent à cette activité (figure 2). gains génomiques de REL. codant pour un facteur NF-kB, sont présentes dans environ 30% des cas (51. 52). Le régulateur positif de la voie NF-kB alternatif, NIK. est aussi fréquemment touchée par des gains génomiques dans les cellules HRS (53. 54). Des mutations dans les gènes des inhibiteurs de NF-kB et IKBa IκBε ont été retrouvés dans environ 10% à 20% des cas (55 – 58). A20, qui est codée par la TNFAIP3 gène, et qui est un inhibiteur de l’activité de NF-kB, est inactivé à environ 40% des cas de HL classiques (59. 60). Notamment, la plupart TNFAIP3 -mutées HLs sont EBV négative, ce qui suggère que A20 inactivation et infection par l’EBV sont des événements de transformation largement mutuellement exclusifs dans HL classique (60). TNFAIP3 reconstitution dans des lignées de cellules HL-A20 déficiente compromet la survie des cellules, en établissant TNFAIP3 comme un gène suppresseur de tumeurs (60). D’autres régulateurs de NF-kB, à savoir BCL3 et les gènes suppresseurs de tumeurs CYLD et TRAF3 sont rarement muté dans HRS cellules (53. 61. 62). Par conséquent, les lésions génétiques multiples dans la voie NF-kB contribue à la dysrégulation dans les cellules HRS. De manière remarquable, les lignées de cellules HL sont souvent porteurs de mutations de plusieurs régulateurs de NF-kB, ce qui indique que les cellules HRS peuvent nécessiter des distorsions de plus d’un facteur de cette voie pour obtenir la forte activité de NF-kB qui est essentiel pour leur survie et leur prolifération.

NF-kB et JAK activité / STAT dans les cellules HRS. Dans le canonique NF-kB voie de signalisation, la stimulation de divers récepteurs, qui se complexent avec des facteurs de TNF associés aux récepteurs (TRAF) et le récepteur de protéine d’interaction (RIP), conduit à l’activation du complexe IKK, ciblant la norme NF-kB inhibiteurs IKBa et IKB pour ubiquitination et la dégradation par le protéasome. En conséquence, les facteurs de transcription NF-kB dans la translocation du noyau, où ils activent des gènes multiples. TNFAIP3 et CYLD sont des régulateurs plus négatifs de la signalisation NF-kB. Dans la voie NF-kB variante, l’activation des récepteurs tels que CD40 et TACI provoque une stimulation de la kinase NIK (MAP3K14) qui active alors un complexe IKKa. activité NIK est régulée négativement par TRAF3. les procédés de IKKa activés P100 à p52, qui transloque comme p52 / RelB hétérodimères dans le noyau. HRS cellules ont une activité constitutive des deux voies NF-kB. L’activation de CD40, RANK, BCMA et TACI par des ligands exprimés sur les cellules de lymphome infiltrant contribue probablement à cette activité. De nombreuses lésions génétiques et la signalisation par l’EBV codée protéine membranaire latente 1 dans le cas d’EBV positives de HL jouent un rôle important dans l’activité de NF-kB dérégulé. La voie JAK / STAT est la voie de signalisation principale pour les cytokines. Dans les cellules HRS, STAT3, -5 et -6 sont constitutivement actifs. En plus de l’activation des récepteurs de cytokines, tels que le récepteur de l’IL-13 et le récepteur de l’IL-21, l’activation de cette voie est médiée par des gains ou des translocations génomiques du JAK2 gène et les mutations inactivant fréquentes du SOCS1 gène. La fréquence des lésions génétiques et les infections virales affectant NF-kB ou activité STAT dans les cellules HRS est indiqué en pourcentage. Adapté avec la permission de Nature Reviews Cancer (2).

Une autre voie de signalisation activés dans les cellules HRS pour lesquelles des lésions génétiques ont été trouvées dans le / STAT JAK (figure 2). JAK2 montre des gains chromosomiques dans environ 20% de HL, et dans de rares cas est translocation (63. 64). fonctions de JAK2 dans les cellules HRS comme un activateur de signalisation STAT et est également impliqué dans la régulation épigénétique, car il peut phosphoryler l’histone H3 (65). SOCS1, un inhibiteur de l’activité principale STAT, est affectée par des mutations inactivantes dans environ 40% des cas HL classiques (66).

La région génomique sur le chromosome 9p24, qui montre des gains dans les cellules HRS et dans lequel le JAK2 gène est localisé, comprend également le gène JMJD2C et la mort programmée 1 ligand (PD-1L) gènes PD-L1 et PD-L2 (65. 67). PD-1LS peut inhiber les cellules de PD-1-T exprimant et ainsi peut contribuer à un microenvironnement immunosuppresseur dans HL (67). JMJD2C code pour une histone déméthylase, et la régulation négative de l’expression dans des lignées cellulaires HL est toxique (65). Ainsi, un seul événement génétique – les gains de la région chromosomique 9p24 – peut contribuer à la pathogenèse HL par la dérégulation simultanée d’au moins quatre gènes.

Translocations impliquant le gène II transactivateur de CMH de classe CIITA ont été détectés dans 15% des cas HL classiques (68). Ces translocations semblent altérer la fonction CIITA et donc freiner le CMH de classe II expression. La régulation négative de l’expression du CMH de classe II par les cellules HRS est un facteur pronostique défavorable (69), mais les raisons de cette association ne sont pas claires. D’autres gènes qui ont été examinés pour les mutations dans les cellules, y compris HRS TP53. CD95. et AU M. ont été rarement muté (3).

Par comparaison, on sait peu sur les lésions génétiques dans les cellules LP. Translocations du BCL6 protooncogène se trouvent dans environ 30% des cas NLPHL (70). SOCS1 est inactivé dans des cellules LP par des mutations somatiques dans 40% des cas (71). Bien que les cellules LP montrent une forte activité de NF-kB (72), des lésions génétiques TNFAIP3 et NFKBIA sont rares, si elles se produisent à tous, dans ces cellules (73). Comme les cellules LP semblent également manquer REL Les gains et ne sont pas infectés par le EBV (40), les mécanismes d’activation de NF-kB dans les cellules HRS et LP semblent être étonnamment différent.

Plusieurs études récentes ont abordé la question de savoir si des modifications germinales ou polymorphismes contribuent à la pathogenèse HL; en effet, HL est l’un des lymphomes avec l’association familiale la plus forte (74). KLHDC8B a été trouvé comme partenaire de translocation constitutionnelle dans la lignée germinale d’une famille avec plusieurs patients HL (75). En outre, un polymorphisme du gène causant la traduction KLHDC8B réduite se produit à une fréquence accrue dans d’autres familles avec HL. La fonction de KLHDC8B est largement inconnue, mais sa régulation négative dans une lignée cellulaire se traduit par une fréquence accrue des cellules binucléées (75). Dans une autre étude, une mutation du cadre de lecture de la lignée germinale NPAT gène a été trouvé dans une famille avec quatre membres affectés par NLPHL (76). De plus, une mutation de remplacement NPAT a été observée à augmenté de manière significative la fréquence de NLPHL et HL classique patients sporadiques que chez les témoins sains. Les conséquences de NPAT mutations dans les cellules HRS restent à clarifier. Une étude d’association pangénomique de HL identifié loci du risque à 2p16.1, 8q24.21 et 10p14 (77). Bien que les rapports de cotes sont relativement faibles, il est remarquable que les loci de risque impliquent REL (Discuté ci-dessus), PVT1 (Impliqué dans les translocations dans les tumeurs malignes lymphoïdes), et GATA3 (Facteur de transcription des lymphocytes T qui montre une expression aberrante et une activité dans les cellules HRS) (78).

Comme indiqué plus haut, les cellules HRS présentent une activité constitutive du NF-kB et les voies de signalisation JAK / STAT. Ces deux voies ne sont généralement activés de manière transitoire dans les lymphocytes B. En outre, comme mentionné précédemment, les cellules HRS présentent une activité constitutive des protéines du groupe Polycomb et de Notch1. L’activation de Notch1 est médiée par son ligand Jagged1, qui est exprimé par les cellules dans le microenvironnement HL (79). En outre, les cellules HRS sont régulés à la baisse l’inhibiteur Notch1 Deltex (29).

Plusieurs voies de signalisation supplémentaires montrent une activité dérégulée dans les cellules HRS. Ceux-ci comprennent le / AKT de PI3K et de la voie MAPK / ERK (80. 81). L’inhibition de ces voies dans des lignées cellulaires HL a des conséquences apoptotiques et / ou anti-prolifératifs (80. 81), ce qui suggère leur rôle crucial dans la survie cellulaire et la prolifération HRS. HRS cellules présentent également une expression aberrante et une activité de plusieurs tyrosine kinases de récepteurs qui ne sont pas normalement exprimés par les cellules B (82. 83). Les récepteurs tyrosine kinases ont de multiples fonctions dans la régulation de la croissance cellulaire, la survie et la différenciation. L’expression aberrante du récepteur des cellules myéloïdes et proto-oncogène dans les cellules CSF1R HRS est médiée par l’activation d’une longue répétition terminale endogène située en amont de la CSF1R gène (83).

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui se lient à des séquences complémentaires à l’extrémité 3 ‘des ARNm et ont de multiples fonctions physiologiques importantes. La liaison d’un miARN à un ARNm induit soit une dégradation de l’ARNm ou de translation silençage. Des études moléculaires ont révélé un certain nombre de miARN avec expression dérégulée dans les cellules HRS par rapport aux cellules B normales (84. 85). Pour la plupart d’entre eux, il est difficile de savoir si leur expression dérégulée est de la pertinence physiopathologique. Toutefois, l’expression diminuée de miR135a semble contribuer à une expression élevée de la JAK2 du gène cible (86) et l’augmentation de l’expression des membres de la famille / des graines 106b miR17 régule négativement p21, un inhibiteur de la progression du cycle cellulaire (87). En outre, Micro-ARN 155, qui est fortement exprimée dans les cellules HRS, a des propriétés oncogènes dans les cellules de la lignée B (88), montrant un rôle pathogène.

Le microenvironnement qui entoure les cellules malignes de HL est un facteur déterminant de son initiation et la progression. les cellules HRS interagissent avec les cellules CD4 + et CD8 +, les lymphocytes B, les plasmocytes, les macrophages, les mastocytes, les cellules dendritiques, les neutrophiles, les eosinophiles et les fibroblastes, voire attirent activement par la sécrétion de cytokines et de chimiokines (figure 3). Le microenvironnement HL est unique parmi les lymphomes à la fois dans la complexité des types cellulaires impliqués ainsi que leur taille, avec des cellules non tumorales qui représente souvent 99% des cellules dans la tumeur.

les interactions cellulaires dans le microenvironnement HL. HRS cellules orchestrent l’infiltration et l’activation de plusieurs types de cellules dans le microenvironnement de lymphome par la sécrétion de cytokines et de chimiokines. Éosinophiles et des mastocytes peuvent stimuler les cellules HRS grâce à des interactions CD30-CD30L, alors que les neutrophiles peuvent stimuler les cellules HRS grâce à des interactions APRIL-BCMA et la sécrétion du facteur de croissance des nerfs (NGF), qui se lie au récepteur tyrosine kinase TRKA sur les cellules HRS. Les interactions cellulaires entre les cellules CD4 + Th impliquent probablement des molécules d’adhésion (CD54-CD18 / 11a) et des molécules clés de l’interaction des cellules B cellules-T, à savoir CD40-CD40L et CD80-CD28. Les cellules T cytotoxiques et les cellules NK sont inhibées par Treg par la sécrétion d’IL-10, et peut-être des mécanismes supplémentaires, et directement par les cellules HRS si la sécrétion de médiateurs immunosuppresseurs (IL-10, TGF-β). Les lymphocytes T cytotoxiques sont également inhibées par galectin1, sécrété par les cellules HRS, et l’expression de PD-1 litre par les cellules HRS. CD95 ligand-cellules exprimant HRS peut induire l’apoptose des cellules CD95 + T cytotoxiques. infiltration macrophagique est d’une importance pronostique, mais les interactions entre les cellules et les macrophages HRS ne sont que partiellement compris. Adapté avec la permission de Nature Reviews Cancer (2).

L’attrait d’un grand nombre de ces cellules et leur interaction avec les cellules HRS est sans doute un facteur très important pour la survie et la prolifération des cellules HRS. En effet, les cellules HRS ne sont généralement pas présentes dans le sang périphérique, et il est très difficile de cultiver des cellules HRS en culture ou dans des souris immunodéficientes (89. 90). De nombreuses interactions peuvent être envisagées. Par exemple, les cellules CD4 + Th, qui sont souvent en contact étroit avec les cellules HRS, expriment CD40L et CD28, les ligands pour CD40 et CD80 / CD86, qui sont exprimées par les cellules HRS (91. 92). la stimulation de CD40 conduit à l’activation de NF-kB, et la signalisation par le CD80 est un signal de costimulation important dans l’interaction des cellules de lymphocyte B-T. D’autres facteurs et les interactions permettent de sauver les cellules HRS d’une attaque immunologique, y compris l’inhibition des cellules T cytotoxiques par des lymphocytes T régulateurs (93). Les cellules T cytotoxiques sont également inhibées par l’expression des ligands PD1 et CD95 et la sécrétion d’IL-10, TGF-β, et galectin1 par les cellules (94 – 97) HRS.

Avec l’introduction de la chimiothérapie multi-agents et des techniques de rayonnement améliorées, le pronostic des patients atteints de HL est nettement améliorée. En fonction de facteurs de scène et de risque cliniques, 65% -90% des patients peut être rendue sans maladie après cinq ans (98). Les patients sont généralement divisés en groupes début favorable, début défavorable et à un stade avancé risque. Pour les patients favorables au début avec HL classique, deux cycles de chimiothérapie ABVD suivie d’une radiothérapie impliqué sur le terrain (IFRT) avec 20 Gy sont considérés comme norme de soins (99). Early patients défavorables reçoivent habituellement quatre cycles de chimiothérapie ABVD suivie par IFRT avec 30 Gy (100. 101). Le traitement des patients atteints de HL stade avancé est plus controversée: six à huit cycles de ABVD ont été considérés norme de soins pour de nombreuses années (102. 103), mais ce régime est contesté par le BEACOPP plus efficace mais aussi plus toxiqueescalade approche (99). Les comparaisons directes entre ABVD et BEACOPPescalade a confirmé qu’un meilleur contrôle de la tumeur est obtenue avec BEACOPPescalade mais n’a pas réussi à prouver des différences dans la survie globale en raison du faible nombre de patients inclus (104. 105). Le procès HD15 du Groupe d’étude Hodgkin allemand (GHSG) a démontré que six cycles de BEACOPPescalade sont moins toxiques et plus efficaces que l’ancienne norme de huit cycles et représentent ainsi la nouvelle norme de soins (106) de GHSG. Au stade IA NLPHL, les patients sont généralement traités avec IFRT seul, alors que HL classique est traité avec la modalité combinée. Tous les autres patients NLPHL reçoivent le même traitement que ceux avec HL classique (107). En outre, les anticorps monoclonaux anti-CD20 se sont révélés être efficaces lorsqu’ils sont utilisés comme agents uniques chez des patients en rechute NLPHL (108. 109).

L’objectif actuel dans le traitement de patients HL est de réduire la toxicité tout en maintenant son efficacité. La justification de la tentative de réduction de dose est le risque élevé de toxicité aiguë et à long terme, y compris la néoplasie secondaire, toxicité pour les organes à cœur et des poumons, la fatigue et l’infertilité (110). Sur la base des rétrospectives, des études non randomisées, la tomographie par émission de positons est actuellement à l’étude pour identifier les patients à haut risque tôt au cours de la chimiothérapie (111. 112).

Une autre approche pour réduire la toxicité du traitement tout en maintenant l’efficacité est le développement de médicaments moins toxiques, ciblés. Ici, l’antigène CD30 a été un centre d’intérêt en raison de la forte expression sur les cellules HRS. Plusieurs anticorps monoclonaux ciblant CD30 ont été évalués dans divers formats (113). Récemment, un nouveau conjugué anticorps ciblage de médicaments CD30, vedotin brentuximab, a démontré une très bonne efficacité et la tolérance dans une étude de phase I (114). Brentuximab vedotin a ensuite été enregistré pour le traitement de HL et CD30 + rechute de lymphome anaplasique à grandes cellules. Un certain nombre d’autres nouveaux médicaments prometteurs ciblant les voies actives dans HL sont actuellement en cours d’évaluation dans des essais cliniques (tableau 1) et pourrait en outre améliorer le traitement de HL.

Nouveaux anticorps et des molécules: les essais cliniques dans HL

Alors que la plupart des lymphomes, y compris NLPHL, conservent des caractéristiques clés de leur cellule d’origine, les GC cellules B HRS dérivées de cellules de HL classique sont uniques dans la mesure où ils ont régulé négativement leur programme d’expression génique spécifique des cellules B et ont gagné l’expression de de nombreux marqueurs typiques pour d’autres types de cellules hématopoïétiques. Peut-être que cette reprogrammation est une stratégie essentielle pour la survie des cellules HRS en tant que cellules GC B échoué incapables d’exprimer RCO de haute affinité. Les lésions génétiques impliquées dans la pathogenèse de HL ne sont que partiellement compris et semblent être hétérogène. Cependant, les événements de transformation sont fréquents dans les membres de la NF-kB et JAK / STAT voies de signalisation, ce qui suggère qu’ils ont un rôle essentiel dans le développement de HL. De nombreuses autres voies de signalisation et des facteurs de transcription présentent également une activité dérégulée dans les cellules HRS. L’activation de ces voies est vraisemblablement dans une large mesure à médiation par des interactions de cellules HRS avec d’autres cellules dans leur microenvironnement. En effet, les cellules HRS attirent activement de nombreuses cellules dans le tissu de lymphome, et ainsi orchestrent le microenvironnement inflammatoire typique. Cet environnement favorise probablement la survie des cellules HRS et les aide à échapper aux attaques de T cytotoxiques ou cellules NK. Compte tenu de la dépendance de HRS cellules sur plusieurs déréglementé les voies de signalisation et de nombreuses interactions cellulaires, ces caractéristiques peut offrir de nouvelles stratégies pour les thérapies ciblées, par exemple par inhibition spécifique des voies de signalisation ou l’interaction des cellules HRS avec d’autres cellules dans le tissu de lymphome.

Note ajoutée en preuve. Une récente étude de l’expression génique globale des cellules HRS isolées et d’autres cellules B normales et malignes a révélé, entre autres conclusions, que l’infection à EBV a étonnamment peu d’influence spécifique sur l’expression des gènes des cellules HRS, que le phénotype des cellules B perte de cellules HRS est pas liée l’acquisition d’un programme d’expression génique des cellules comme le plasma, et que les cellules HRS et des lignées cellulaires HL diffèrent profondément par leur expression génique (122).

Nous sommes reconnaissants à tous les membres du groupe et collègues collaborateurs qui ont contribué aux travaux discutés ici. Notre travail a été soutenu par la Deutsche Forschungsgemeinschaft, la Deutsche Krebshilfe, et Wilhelm Sander Stiftung. Nous nous excusons pour tous les collègues dont les œuvres nous ne pouvions pas citer en raison des restrictions d’espace.

Conflit d’intérêt: Les auteurs ont déclaré qu’aucun conflit d’intérêts.

Citation pour cet article:J Clin Invest. 2012; 122 (10): 3439 à 3447. doi: 10,1172 / JCI61245.

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