JCO Journal of Clinical Oncology …

JCO Journal of Clinical Oncology ...

  • © 1999 par l’American Society of Clinical Oncology

Le traitement des patients atteints de faible grade B-Cell Lymphoma avec la combinaison de chimériques anti-CD20 anticorps monoclonal et CHOP chimiothérapie

  1. M. S. Czuczman.
  2. A. J. Grillo-López.
  3. C. A. White.
  4. M. Saleh.
  5. L. Gordon.
  6. A. F. LoBuglio.
  7. C. Jonas.
  8. D. Klippenstein.
  9. B. Dallaire et
  10. C. Varns
  1. De l’Institut du cancer Roswell Park, Buffalo, NY; IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA; Sidney Kimmel Cancer Center, San Diego, CA; Université de l’Alabama, Birmingham, AL; et Northwestern University, Chicago, IL.
  1. Adresse demandes de réimpression à Myron S. Czuczman, MD, Département de Hématologie Oncologie et transplantation de moelle osseuse, Roswell Park Cancer Institute, Elm et Carlton Sts, Buffalo, NY 14263

Abstrait

Objectif: déterminer l’innocuité et l’efficacité de la combinaison de l’anticorps anti-CD20 chimérique, Rituxan (rituximab, IDEC-C2B8, IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA), et le cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) chimiothérapie .

Patients et méthodes: Quarante patients ayant un faible grade ou non-hodgkinien à cellules B folliculaire reçu six perfusions de Rituxan (375 mg / m 2 par dose) en combinaison avec six doses de chimiothérapie CHOP.

RÉSULTATS: Le taux de réponse global était de 95% (38 patients sur 40). Vingt-deux patients ont présenté une réponse complète (55%), 16 patients ont eu une réponse partielle (40%), et deux patients, qui ont reçu aucun traitement, ont été classés comme non-répondeurs. Médianes pour la durée de la réponse et le temps de progression n’avaient pas été atteint après une durée d’observation médiane de 29 + mois. Vingt-huit des 38 patients évaluables (74%) se sont poursuivies en rémission, au cours de cette période de suivi médiane. Les événements indésirables les plus fréquents attribuables à CHOP étaient l’alopécie (38 patients), neutropénie (31 patients), et de la fièvre (23 patients). Les événements les plus fréquents attribués à Rituxan ont été la fièvre et des frissons, observé principalement la première perfusion. Aucune réponse immunitaire mesurable de l’anticorps chimérique a été détectée. Dans un sous-groupe de 18 patients, la bcl-2 [T (14; 18)] translocation était positive chez huit patients; sept de ces patients avaient des rémissions complètes et convertie en une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négativité en fin du traitement.

CONCLUSION: Ceci est le premier rapport démontrant l’innocuité et l’efficacité de l’anticorps anti-CD20 chimérique Rituxan en association avec la chimiothérapie systémique à dose standard dans le traitement du lymphome à cellules B indolent. Les réponses cliniques suggèrent un bénéfice thérapeutique additif pour la combinaison sans toxicité ajoutée significative. La conversion de bcl-2 du positif au négatif par PCR dans le sang et / ou de la moelle suggère possible compensation de la maladie résiduelle minimale pas démontré antérieurement par une chimiothérapie CHOP seul.

LA’S LYMPHOMES non hodgkinien (LNH) sont un groupe diversifié de néoplasmes lymphoïdes qui se classent collectivement cinquième de l’incidence du cancer et de la mortalité. 1, 2 La prévalence de la LNH a augmenté au cours des deux dernières décennies, et on estime que près de 55.400 nouveaux cas et 24.900 décès surviendront en 1998. 2 Reconnu depuis les années 1950 comme un groupe distinct de maladies, NHLs vont de tumeurs malignes indolents (histologies bas grade) à croissance rapide et des tumeurs (histologies-haut grade) très agressifs. L’âge médian global lors de la présentation est de 42 ans (58 ans pour les bas grade), et l’incidence augmente avec l’âge. 3 La plupart des NHLs sont d’origine des cellules B, 4 avec plus de 90% des patients exprimant l’antigène CD20. 5

En général, de faible grade ou folliculaire LNH est supposé avoir un cours indolent par rapport à moyen et à haute qualité de la LNH. Bien que le traitement de bas grade folliculaires lymphomes avec schémas chimiothérapeutiques standards est caractéristique associée à un taux de réponse initiale élevée, l’évolution clinique se compose d’un modèle de rechutes répétées. rémissions subséquentes se produisent, mais à un rythme progressivement plus faible et d’une durée plus courte. 6 patients finalement succomber à la maladie ou de ses complications avec une survie médiane d’environ 6,2 ans. 7, 8 Pour ces raisons, les nouveaux agents thérapeutiques et des stratégies doivent être évalués dans ce groupe de patients.

La recherche moléculaire a identifié le bcl -2 proto-oncogène comme étant associé à un t (14; 18) translocation chromosomique, qui a été signalée dans environ 50% des LNH (80% de bas grade, 30% de grade intermédiaire). 3 Cette translocation chromosomique déplace le bcl -2 gène du chromosome 18 au locus d’immunoglobuline chaîne lourde sur le chromosome 14 et se traduit par bcl-2 l’activation. la surexpression de Résultante bcl-2 la protéine est localisée dans la membrane mitochondriale, membrane nucléaire, réticulum endoplasmique, et la membrane cellulaire. 9 Il en résulte une inhibition de l’apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules et donne un avantage de survie. Les cellules B contenant t (14; 18) translocation chromosomique sont soupçonnés de jouer un rôle dans lymphomagenèse, éventuellement servir de «premier coup» dans un «multi-hit » théorie de la cancérogenèse. Par l’utilisation d’un essai sensible, la réaction en chaîne par polymerase nichée (PCR), les cellules contenant la translocation t (14; 18), une translocation chromosomique sont détectables à une sensibilité de l’essai d’une bcl-2 -positif cellule en 10 5 à 10 6 cellules normales. 10 Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules B documentée, série d’analyses de bcl-2 dans le sang et la moelle par PCR pourrait servir de méthode de suivi de la maladie résiduelle minimale.

Les tentatives pour traiter les tumeurs malignes à cellules B avec des anticorps monoclonaux (mAb) a commencé il y a plus d’une décennie avec des anticorps monoclonaux réactifs avec idiotypes de l’antigène des cellules B. 11, 12 des anticorps monoclonaux anti-idiotypiques sur mesure ont été développés et utilisés seuls ou en association avec l’interféron alpha ou le chlorambucil. activité clinique significative a été observée; Cependant, ce type de thérapie par anticorps monoclonal murin a été limitée par le développement des réponses humaines d’anticorps anti-souris, l’incapacité relative des anticorps de souris pour induire des mécanismes immunitaires humaines effectrices, et la survenue de poussées idiotypiques-négatives. La technologie pour modifier les anticorps génétiquement par la jonction des gènes des régions variables d’anticorps murins aux immunoglobulines humaines des gènes de la région constante a permis le développement d’un anticorps chimérique souris / humain avec les avantages démontrés de l’immunogénicité réduite et une meilleure capacité d’interagir avec les cellules effectrices humaines.

Rituxan (IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA) est un anticorps monoclonal anti-CD20 chimérique qui peut appauvrir les cellules B malignes par une cytotoxicité dépendante du complément cellulaire, cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps, 13 et les mécanismes apoptotiques. Il a également été démontré pour sensibiliser les lignées cellulaires de lymphome résistant aux médicaments à la destruction par les médicaments cytotoxiques. 14 L’anticorps monoclonal a montré une activité d’agent unique chez les patients atteints de lymphomes folliculaires de bas grade ou. Deux phase précédente I / II agent unique, des études dose-escalade de Rituxan ont été menées chez des patients en rechute ou récurrente LNH. Quinze patients ont été inscrits sur une étude à dose unique (10 à 500 mg / m 2 de Rituxan), et 47 patients ont été inscrits sur une étude à doses multiples (125, 250 ou 375 mg / m 2 par semaine pendant 4 semaines). L’activité clinique a été notée dans sept des 15 patients de l’essai à dose unique, avec deux réponses partielles durables 8,1 et 8,5 mois et cinq réponses mineures. 15 Dans la partie de la phase II de la dose multiple (375 mg / m 2) étude Rituxan, trois réponses complètes et 14 réponses partielles ont été observées chez 34 patients évaluables, avec une durée de réponse médiane de 8,6 mois. 16 Le temps médian jusqu’à progression (TTP) dans ces répondeurs était de 10,2 mois; TTP a dépassé 20 mois chez cinq patients et de 30 mois chez deux patients. Les expériences défavorables étaient pour la plupart de grade 1 ou 2 et consistaient principalement en des événements liés à la perfusion (fièvre, asthénie, frissons, et, moins fréquemment, bronchospasme, hypotension, et angioedème). La toxicité hématologique était généralement légère et réversible.

En raison de ces résultats encourageants, un open-label de phase II, un seul bras, étude multicentrique a été conçu pour évaluer l’innocuité et l’activité clinique de ce nouvel anticorps monoclonal en association avec le cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP) chimiothérapie dans le traitement des patients atteints de lymphome à cellules B de bas grade. la chimiothérapie CHOP a été choisi parce que ce cytotoxique régime est une thérapie de première ligne efficace pour de bas grade ou folliculaire LNH. La justification de la combinaison de Rituxan et CHOP comprend seule efficacité de l’agent, les mécanismes non-résistance croisée de l’action, les toxicités non-chevauchement, et en synergie in vitro avec certains médicaments cytotoxiques, y compris la doxorubicine.

PATIENTS ET MÉTHODES

Admissibilité

La population de patients dans cette étude se composait de nouveaux diagnostics et de rechutes / patients réfractaires au moins 18 ans avec histologiquement documenté de bas grade ou folliculaire LNH à cellules B et la maladie progressive mesurable. Tumeurs devaient être CD20 positive. Les patients devaient avoir un taux de survie prévue de 3 mois ou plus; un statut de performance préétude de 0, 1 ou 2 selon l’échelle Organisation mondiale de la santé; la récupération de toute toxicité significative associée à la thérapie anticancéreuse; et hématologique adéquate, rénale et hépatique dans les 7 jours suivant le traitement initial. Les critères d’exclusion suivants appliqués: maladie « encombrant » (défini comme étant toute seule masse gt; 10 cm dans son plus grand diamètre); un traitement antérieur par anthracyclines, anthrapyrazoles, ou des médicaments qui ont été classés à l’époque comme la phase expérimentale I ou II agents antinéoplasiques; radioimmunothérapie antérieur; la radiothérapie du cancer, l’immunothérapie, la chimiothérapie ou dans les 3 semaines suivant le premier traitement à l’étude programmée; nitrosourée ou la thérapie mitomycine dans les 6 semaines de la première thérapie d’étude prévue; ou la présence d’un lymphome du SNC. D’autres critères d’exclusion étaient les suivants: altérée de façon significative la fonction des organes, tel que mesuré par un taux de créatinine sérique supérieure à 2,0 mg / dL, un niveau de bilirubine totale supérieure à 2,0 mg / dL, ou à un niveau plus de 2 fois la normale AST ou la phosphatase alcaline; maladie nonmalignant grave; infection opportuniste active; une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines; et une tumeur maligne antérieur ou concomitant autre que basocellulaire ou un carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col, ou une autre tumeur maligne à laquelle le patient n’a pas été indemne de la maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints d’une classe III ou IV maladies cardiaques New York Heart Association ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois et les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 45% en 1 mois d’études inscriptions ont été disqualifiés d’entrer sur l’étude. Les patients qui ont eu un traitement anti-CD20 étaient exclus, sauf pour les patients qui ont déjà été inscrits sur un essai clinique de Rituxan avec négatifs anticorps anti-chimérique humain (HACA) titres sériques. Les patients atteints de néoplasique une population de cellules B CD20-positives nondemonstrable dans les ganglions lymphatiques ou la moelle osseuse ne sont pas inclus. les femmes et les patients en âge de procréer enceintes ou qui allaitent, à moins d’utiliser des méthodes de contrôle des naissances acceptées, ne sont pas autorisés à s’inscrire. Les patients éligibles ont signé un écrit détaillé informé déclaration de consentement répondant aux exigences de la commission d’examen institutionnel de l’institution participante. Institutional l’approbation du conseil de révision a été donné pour cette étude à chaque centre participant.

Test PCR pour t (14; 18)

Le test pour la détection de cellules avec le t (14; 18) translocation chromosomique par PCR utilise une amorce d’amplification imbriquée spécifiquement soit pour la région de cassure majeure ou la région de cluster mineur et a été développé à Roswell Park Cancer Institute, en collaboration avec le Dr John Gribben. La technique de PCR utilisée dans cette étude était essentiellement le même, avec des modifications mineures, comme celle utilisée et décrite par Gribben et al. 10 L’essai détecte un sur 10 5 à un sur 10 6 t (14; 18) contenant des cellules pour deux régions breakpoint entre un fond normal et discriminer tous les t (14; 18) translocations qui se produisent dans ces régions. lignes règion- et mineures Les principaux points d’arrêt pôle région-positifs et séronégatifs cellulaires ont été utilisés comme témoins. Une réaction de PCR séparée a été réalisée pour amplifier une région au sein de la bcl -2 gène pour agir en tant que contrôle interne de la qualité de l’ADN.

Traitement Conception

Cette étude a consisté en un groupe unique de traitement. Les patients devaient recevoir un total de six perfusions intraveineuses de 375 mg / m 2 de Rituxan et six cycles de CHOP, étant donné toutes les 3 semaines (figure 1). Chaque cycle de CHOP est composée de cyclophosphamide 750 mg / m 2. doxorubicine 50 mg / m 2 et vincristine 1,4 mg / m 2 (dose maximale de 2,0 mg), administré par voie intraveineuse le jour 1, et par voie orale prednisone 100 mg / m 2 jours 1 à 5. Rituxan a été produit et fourni sous forme d’une solution saline à 5 mg / ml d’anticorps dans des seringues en verre de 10 ml. MAb a été en outre dilué dans du sérum physiologique normal à une concentration finale de 1 mg / ml et on administre par voie intraveineuse par une faible teneur en protéines se liant à 0,22 um filtre en ligne. infusions Rituxan 1 et 2 ont été administrés aux jours 1 et 6 avant le premier cycle de CHOP, qui a commencé le jour 8. infusions Rituxan 3 et 4 ont reçu 2 jours avant les troisième et cinquième cycles de CHOP, respectivement, et infusions 5 et 6 ont été donnés aux jours 134 et 141, respectivement, après le sixième cycle de CHOP. Ce calendrier de mAb a été choisi pour tirer parti des trois caractéristiques différentes de Rituxan en plus de son activité clinique connue dans la LNH: (1) Les données in vitro démontrant sa capacité à sensibiliser les lignées cellulaires chimiorésistantes; Par conséquent, les doses 1 et 2 pourrait être considérée comme une forme d’induction immunothérapie qui pourrait rendre les cellules chimiorésistantes chimiosensibilité; (2) in vitro des données démontrant que les possibilités de synergie avec des agents cytotoxiques serait mieux effectuée par des doses intermédiaires 3 et 4; et (3) la croyance généralement bien accepté que les anticorps monoclonaux sont extrêmement efficaces dans un contexte de maladie résiduelle minimale; ainsi, les doses 5 et 6 peut être considérée comme étant utilisée comme une «moppe» de lymphome résiduel après la fin de la chimiothérapie systémique.

Programme de traitement. Les patients ont reçu un total de six perfusions intraveineuses de 375 mg / m 2 de Rituxan et six cycles de CHOP donné toutes les 3 semaines.

Si la toxicité a eu lieu pendant la perfusion mAb, la perfusion devait être ralenti ou temporairement interrompu et les patients devaient être médicamenteux si nécessaire avec de l’acétaminophène (pour la fièvre) ou diphenhydramine (éruption cutanée, la congestion des muqueuses, ou d’autres réactions liées à la perfusion) et d’autres médicaments au besoin. Une fois que les événements indésirables diminuèrent, la perfusion d’anticorps pourrait être repris à 50% du taux précédent, puis dégénéré comme toléré. CHOP devait être administré selon les procédures de préparation et de perfusion standard pour chaque institution. Si grade 3 neurotoxicité a eu lieu à tout moment pendant la période de traitement, la vincristine peut être interrompu à la discrétion de l’investigateur. modification de la dose de cyclophosphamide pour les toxicités hématologiques devait être effectué selon un algorithme prévu dans le protocole. Un patient dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 semaines pour les deux hématologique ou une toxicité non hématologique devait être retiré de l’étude. Comme indiqué dans le consentement éclairé, les patients ont été autorisés à se retirer de l’étude à tout moment. En outre, le traitement a été interrompu si progression de la maladie a été noté ou si, de l’avis de l’enquêteur, il n’a pas été dans le meilleur intérêt du patient pour continuer.

prémédication par voie orale avec 650 mg d’acétaminophène et de 50 à 100 mg de chlorhydrate de diphenhydramine peut être administré 30 à 60 minutes avant chaque perfusion mAb. Aucune thérapie antinéoplasique concurrente a été autorisée à l’exception localisée la radiothérapie du cerveau pour le lymphome du SNC. La chirurgie qui n’a aucune incidence sur les lésions sentinelles a été accueilli, et la chirurgie sur les lésions sentinelles a été autorisé seulement pour détecter la pénétration de la tumeur mAb.

Évaluation

Tous les patients étaient évaluables pour l’analyse en intention de traiter de la réponse tumorale et la toxicité. La mesure d’efficacité primaire était la réponse du lymphome à cellules B à un traitement tel que déterminé par l’investigateur et confirmé par le promoteur. évaluations de lésions survenues au départ, avant le troisième cycle de CHOP, après la fin du traitement, et tous les 4 mois par la suite jusqu’à ce que la progression de la maladie (PD) a été observée. Toute évaluation indiquant l’apparition d’une réponse partielle (PR) ou réponse complète (CR) (tableau 1) a été suivi d’une évaluation de confirmation au plus tôt 28 jours plus tard. Quatre-vingt-cinq pour cent des intervalles de confiance pour les taux de réponse ont été calculés.

Critères de réponse pour la LNH

variables d’efficacité secondaires étaient le TTP et la durée de réponse (intervalle libre PD-). Le TTP a été mesurée à partir de la date de la première perfusion Rituxan à la date de PD ou de la date du dernier contact, selon le montant le plus tôt. la durée de réponse a été mesurée à partir de la date de la première observation de la réponse à la date de PD ou de la date du dernier contact, selon le montant le plus tôt.

Les patients ont été suivis pour le développement d’une réponse HACA (échantillons analysés au Laboratoire d’immunologie clinique, IDEC Pharmaceuticals Corporation). taux d’immunoglobulines quantitatives ont également été mesurés sur les sites de traitement individuels.

LNH de chaque patient a été classé histologiquement au départ en utilisant Formulation de travail international (IWF) critères, et le stade de la maladie de chaque patient a été affecté selon la classification de Ann Arbor.

Prétraitement bcl-2 [T (14; 18)] L’analyse par PCR a été réalisée dans le laboratoire de diagnostic moléculaire à Roswell Park Cancer Institute sur le sang périphérique et séparément regroupé aspirat de moelle osseuse bilatérale et des échantillons de biopsie de 18 patients inscrits sur l’étude à Roswell Park Cancer Institute. Des échantillons en série pour l’analyse PCR ont été obtenus dans les tests des patients bcl-2 positif à l’inclusion.

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques des patients et utilisation

Les caractéristiques cliniques des 40 patients (31 non traités précédemment) inscrits sur cette étude sont énumérés dans le tableau 2. Trente-cinq des 40 patients ont reçu tous les six perfusions de Rituxan et six cycles de CHOP. Deux patients ont été retirés de l’étude avant le début du traitement (un patient a retiré pour des raisons personnelles, et un patient a été retiré par le médecin traitant en raison de la découverte de l’implication lymphomateuse du système nerveux central). Trois patients traitement de l’étude abandonnée précoce (un patient a retiré pour des raisons personnelles, un patient a retiré en raison du développement d’un abcès épidural, et un patient est décédé d’une réactivation de l’hépatite B). Tous les 40 patients sont inclus dans l’analyse en intention de traiter.

RELATED POSTS

  • JNNP Journal of Neurology, Neurosurgery …

    J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72. ii27-ii32 doi: 10.1136 / jnnp.72.suppl_2.ii27 DOULEUR FACIALE: NEUROLOGIQUES ET NON NEUROLOGIQUES Joanna M Zakrzewska Correspondance à: Dr Joanna M…

  • Lymphome Causes, symptômes, traitement …

    Quels médicaments Traiter le lymphome? De nombreuses combinaisons de chimiothérapie et biologiques des médicaments peuvent être prescrits par un oncologue. Le type et la combinaison du…

  • Myélome multiple et d’autres Plasma …

    Cet article est fourni à titre d’information seulement. Elle ne vise pas à être utilisé pour consulter un médecin. S’il vous plaît lire la décharge. Cliquez Over Profiler lien ci-dessous pour…

  • Lymphome métastases spine_4

    OSTÉOSARCOME CLASSIQUES Définition: haute qualité intramédullaire primaire maligne sarcome dans lequel les cellules néoplasiques produisent ostéoïde. malignité non-hématopoïétiques primaire la…

  • Est-il vraiment un remède pour la dépendance …

    Est-il vraiment un # 8220; Cure # 8221; de toxicomanie? Medicine.net définit guérir de cette façon: Cure: 1. de guérir, de bien faire, de rétablir la bonne santé. Cures sont faciles à…

  • VIH et le SIDA, les aides d’hiv nouvelles.

    VIH / SIDA Nouvelles VIH et au SIDA Date: 1er Juillet 1995, Source: National Institutes of Health (NIH) Auteur: Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) Le syndrome…

Laisser un commentaire