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L’histoire naturelle et de la gestion de la cirrhose biliaire primitive

1 Gastro-entérologie et hépatologie, Hôpital Royal, Muscat, Oman;

2 gastroentérologie et Metabology, Ehime University Graduate School of Medicine, Ehime, Japon

Correspondance: Teru Kumagi, Département de gastro-entérologie et Metabology, Ehime University Graduate School of Medicine, Shitsukawa, T&# X0014d; sur, Ehime 791-0295, Japon, Tel +81 89 960 5308, Fax +81 89 960 5310, Email pj.ca.u-emihe.m@amukuret

droits d’auteur &# X000a9; 2012 Al-Harthy et Kumagi, éditeur et titulaire Dove Medical Press Ltd

Ceci est un article Open Access qui permet une utilisation non commerciale sans restriction, à condition que le travail original est correctement cité.

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Abstrait

la cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui cible principalement les cholangiocytes des canaux biliaires interlobulaires dans le foie. Il est une maladie rare avec une prévalence de moins d’un en 2000. Sa prévalence dans les pays en développement augmente probablement en raison de la croissance dans la reconnaissance et la connaissance de la maladie. PBC est pensé pour résulter d’une combinaison de multiples facteurs génétiques et des déclencheurs environnementaux superposés. La contribution de la prédisposition génétique est attestée par le regroupement familial. Plusieurs facteurs de risque, y compris l’exposition à des agents infectieux et des xénobiotiques chimiques, ont été proposées. Les symptômes courants de la maladie sont la fatigue et le prurit, mais la plupart des patients sont asymptomatiques à la première présentation. Le pronostic de la CBP a amélioré en raison du diagnostic et de l’utilisation de l’acide ursodésoxycholique, le traitement médical établi seulement pour ce trouble précoce. Lorsqu’il est administré à des doses suffisantes de 13&# X02013; 15 mg / kg / jour, jusqu’à deux patients sur trois avec PBC peut avoir une espérance de vie normale sans mesures thérapeutiques supplémentaires. Cependant, certains patients ne répondent pas de manière adéquate à l’acide ursodésoxycholique et pourraient avoir besoin d’approches thérapeutiques alternatives.

Mots clés: la cirrhose biliaire primitive, l’histoire naturelle, les résultats à long terme, l’acide ursodésoxycholique, la réponse biochimique, la thérapie cible

introduction

la cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie chronique lente maladie hépatique cholestatique progressive, caractérisée par la destruction nonsuppurative des canaux interlobulaires et septal biliaires qui peuvent conduire à la cirrhose. PBC est une maladie auto-immune rare qui touche principalement les femmes d’âge moyen. patients typiques utilisés pour avoir des symptômes de fatigue et de prurit et des preuves biochimiques de cholestasis.1, 2 L’acide ursodésoxycholique (UDCA) est actuellement le seul traitement recommandé pour PBC. Les patients ayant une bonne réponse à UDCA survivre aussi longtemps que l’âge et le sexe appariés subjects.2 saine Cet avis donne un aperçu des caractéristiques cliniques et l’histoire naturelle de la CBP. En outre, les connaissances actuelles sur le rôle de l’UDCA seront résumés et les orientations pour la gestion future de la maladie sera discutée.

Pathogénèse

La pathogénie exacte du PBC reste largement inconnu. Il est pensé pour être dû à une combinaison de prédisposition génétique et des déclencheurs environnementaux. La preuve de la prédisposition génétique est représentée par un taux de concordance élevé chez les jumeaux monozygotes, 3 regroupement familial, 4 &# X02013; 6 et une association pangénomique étude.7 La contribution des facteurs environnementaux comprend la prévalence accrue par rapport à des zones géographiques spécifiques, 8, 9 et les résultats cliniques ou expérimentaux soutenant des agents infectieux ou des composés chimiques que possible facteurs4 déclenchement &# X02013; 6, 10 &X02013 # 12;

Épidémiologie

Plusieurs études démographiques indiquent que tous les groupes raciaux peuvent être touchés et que la maladie affecte principalement les femmes d’âge moyen dans le monde entier. PBC apparaît aussi chez les jeunes femmes fertiles préménopausées, et affecte hommes13 Le plus jeune cas est une femme de 15 ans diagnostiqué avec la disease.14 Les estimations actuelles placent la prévalence de la maladie à environ un sur 1000 femmes âgées de plus de 40 ans. Étant donné que les anticorps antimitochondrie (AMA) ont été introduits dans le diagnostic de la cirrhose biliaire primitive, les patients sont de plus en plus détectés dans les premiers stades de la maladie; d’où la prévalence de PBC a augmenté. Une revue systématique de la fréquence de la CBP met en évidence une augmentation de l’incidence dans l’ensemble des pays développés, 8 notamment au Royaume-Uni, États-Unis, au Japon et également en Australie, où les études de population estiment une prévalence comprise entre 19 par million chez les autochtones et 183 par million parmi ceux qui ont migré vers le continent de Europe15, 16 incidence de la PBC allait de 0,7&# X02013; 49 cas par million par an dans la plupart des études récentes. La prévalence ponctuelle a été estimée entre 19&# X02013; 402 cas par millions15

Diagnostic de PBC

Le diagnostic de la CBP est suspectée dans le cas de cholestase chronique après exclusion des autres causes de la maladie du foie. Le diagnostic différentiel comprend une réaction médicamenteuse cholestatique, obstruction des voies biliaires, la sarcoïdose, l’hépatite auto-immune et la cholangite sclérosante primitive. Actuellement, le diagnostic est fait avec confiance lorsque deux des trois critères suivants: (1) des preuves biochimiques de la cholestase avec une élévation de la phosphatase alcaline (ALP) de l’activité pendant plus de 6 mois; (2) la présence d’AMA, qui est présent dans 90%&# X02013; 95% des patients et est souvent des années détectables avant les signes cliniques apparaissent; et (3) la preuve histopathologique de cholangite destructive nonsuppurative chronique des voies biliaires moyennes petites ou si une biopsie est performed.2 Il a également été identifié que certains patients peuvent présenter les caractéristiques cliniques, biochimiques et histologiques de PBC, mais restent toujours AMA-négative, même si les techniques d’immunotransfert les plus courantes sont used.17 moitié des patients atteints de CBP sont également des anticorps antinucléaires positifs, et contrairement aux anticorps antinucléaires non spécifiques dans l’hépatite auto-immune, antinucléaires antigènes cibles d’anticorps hautement PBC spécifiques ont été identifiés. 18 l’immunofluorescence les plus pertinents sont les modèles périnucléaires / jante comme membraneux formé par antiglycoprotein-210 et le récepteur de la lamine B (constituants de l’enveloppe nucléaire) &# X02013; donnant l’apparence d’un anneau mince confiné à la membrane nucléaire &# X02013; et motif de points-like nucléaire multiple formée par la protéine de la leucémie anti-SP100 et promyélocytaire. Les cibles antigéniques de dot nucléaire antimultiple sont dots nucléaires discrètes &# X02013; différent de nucléoles en étant plus grande, moins nombreux, et ne voit pas dans les cellules en mitose ou sur des étalements de chromosomes métaphasiques. Un autre motif d’anticorps antinucléaires couramment dans PBC, mais non spécifique des maladies, est anticentromère coloration d’anticorps. La réactivité des anticorps anticentromère est dirigé contre des granules discrets dans les cellules en interphase et se manifeste en particulier dans les cellules en mitose. L’antigène cible des anticorps anticentromère chez les patients qui ont PBC est centromère protéine B. dots nucléaires multiples et périnucléaire / modèles membraneuses jante comme sont extrêmement spécifiques pour PBC indépendamment du statut AMA, et peut fournir des preuves de soutien pour les PBC en particulier dans ceux qui testent AMA negative.13 En outre, l’importance des auto-anticorps a été proposé par plusieurs groupes. Antiglycoprotein-210 est associée à une maladie agressive et la progression vers l’insuffisance hépatique chez les personnes ayant PBC, et est donc un marqueur de mauvaise prognosis.19 En outre, le motif d’anticorps antinucléaires anticentromère a été associée avec le développement de l’hypertension portale, mais l’échec pas hépatique. 19

L’examen histologique du foie ne sont pas requis pour le diagnostic clinique en PBC.20 Cependant, il est utile pour l’évaluation pronostique et fournit une base pour l’évaluation de la réponse au traitement. Il permet à l’étape de la maladie à déterminer et l’identification des caractéristiques qui permettent de prédire l’évolution clinique de l’interface tels que l’hépatite et ductopénie. Il peut également aider dans la gestion de guidage (par exemple, le dépistage du carcinome hépatocellulaire).

Plus récemment, un grand nombre de marqueurs sériques putatifs ont été évalués pour l’évaluation de la fibrose hépatique. approches simples, y compris le aspartate aminotransférase rapport à l’alanine aminotransférase, l’indice de rapport aspartate-aminotransférase à plaquettes, et les indices Forns ne disposent pas toujours une précision suffisante pour détecter une fibrose avancée, et restent donc unstudied dans PBC.21, 22 L’enquête marqueurs biologiques de la fibrose, y compris le score européen Liver Fibrosis (un algorithme composés d’âge acide hyaluronique sérique, &# X02013; un inhibiteur tissulaire de métalloprotéinase-1, et un propeptide N-terminal du procollagène de type III) ont montré la précision diagnostique acceptable pour la fibrose significative ou cirrhosis.23 Il n’y a pas fortement établis et recommandés régulièrement des marqueurs sériques de substitution de la fibrose hépatique chez PBC.

Un certain nombre de techniques d’imagerie non invasives ont été évalués pour une utilisation possible dans le diagnostic de la fibrose hépatique. élastographie transitoire a été introduite comme une nouvelle, simple, fiable et technique qui mesure facilement et de façon non invasive le foie signifie stiffness.24 Corpechot et al raideur du foie par rapport tel que déterminé par élastographie transitoire (FibroScan&# X000ae ;; Echosens, Paris, France) aux résultats histologiques obtenus par biopsie du foie chez les patients atteints de CBP ou cholangite sclérosante primitive, et a montré une corrélation très significative de la raideur du foie à la fois le degré de fibrose et stage.25 histologique Récemment, le même groupe a fait une analyse de la performance prospective d’élastographie transitoire pour le diagnostic des stades de fibrose METAVIR dans une cohorte de patients 103 PBC spécifiques par rapport à la précédente one.26 Leur étude confirme la performance diagnostique et la précision de l’élastographie transitoire dans la quantification non invasive de la fibrose hépatique chez PBC.

D’autres maladies auto-immunes sont couramment observées chez les patients atteints de CBP. Plus de 84% des patients atteints de CBP ont été signalés à présenter les caractéristiques d’au moins une maladie auto-immune nonhepatic parfois au cours de l’évolution clinique, et la preuve de deux ou plusieurs maladies auto-immunes nonhepatic peut être trouvée dans environ 40% de la dysfonction PBC cases.27 thyroïde est fréquemment associés (25%) avec PBC, précédant souvent son diagnosis.28 syndrome Sicca est vu dans jusqu’à 70% des patients.29 Le risque de syndrome de Sjögren et Raynaud&# X02019; phénomène de a été environ quatre fois plus élevé que les contrôles ne sont pas touchés. Sclérodermie était répandue à 8% .30 La maladie cœliaque a été rapporté dans un maximum de 6% des patients et est de loin le plus souvent associé à PBC que inflammatoire diseases.31 intestinale, 32 autres maladies auto-immunes moins courantes comprennent le lupus érythémateux disséminé, l’acidose tubulaire rénale , la glomérulonéphrite, et divers syndromes pulmonaires (tableau 1) .33

Les maladies associées à la cirrhose biliaire primitive

Les patients atteints de CBP ont été signalés à un risque accru d’ostéoporose chez certains facteurs studies.34 de risque pour l’ostéoporose chez les PBC sont plus âgés, plus faible indice de masse corporelle, la gravité de la cholestase, et le stade histologique avancé. Les patients qui ont avancé PBC stade ont une augmentation de cinq fois le risque de développer l’ostéoporose par rapport à ceux qui ont un stade précoce (Ludwig stade I ou II) L’ostéoporose disease.35 est généralement silencieuse mais est facilement détectée en utilisant des analyses de densité minérale osseuse et devrait faire partie de la routine workup de tous les patients cholestatiques chroniques au moment du diagnostic et pendant la période de suivi.

Les modèles de la maladie clinique et l’histoire naturelle de l’ère pré-UDCA

Les modèles de la maladie clinique et l’histoire naturelle ont considérablement changé au cours des deux dernières décennies. Le diagnostic de CBP est maintenant plus souvent et plus tôt dans le cours de la maladie que d’habitude be.8 Plus tôt, PBC a été considéré comme une maladie auto-immune rare et presque tous les patients ont été diagnostiqués à un stade avancé avec des signes et symptômes classiques (prurit, ictère, et xanthomatose) de la maladie. Le pronostic de ces cas était souvent médiocre avec une espérance de vie de seulement quelques années8 Il est maintenant reconnu que de tels cas ne représentent que la partie la plus sévère d’un spectre clinique plus large. A l’époque actuelle, cependant, PBC est diagnostiquée chez un nombre croissant de patients asymptomatiques avec les stades histologiques précoces, et ces patients reçoivent un traitement à des stades précoces. En conséquence, le pronostic est beaucoup mieux maintenant qu’il anciennement was.36 En tant que tel, l’histoire naturelle du PBC semble avoir changé. Néanmoins, ces données sont principalement des pays développés. Le tableau clinique dans les pays en développement est tout à fait différent, où la majorité des patients sont symptomatiques et encore diagnostiqués à stage.37 cirrhotique Les principales raisons sont probablement en raison de la différence dans l’accès aux soins de santé, y compris bilan de santé et la reconnaissance de la maladie chez les soins de santé les fournisseurs.

L’histoire naturelle non traitée PBC est l’une des progressions progressives à travers quatre phases. Tout d’abord, il semble maintenant probable qu’il y ait un long parcours pré-clinique de cette maladie lorsque l’AMA est seul présent dans le sérum. À cet égard, une étude longitudinale de suivi de 10 ans sur 29 patients précliniques non traités dont initiale biopsie hépatique était diagnostic ou compatible avec PBC a montré que la majorité des patients ont développé une cholestase biochimique (83%) et est devenu symptomatique (76%) .38 Répéter la biopsie du foie a été fait pour dix patients au cours d’un suivi médian de 11,4 ans (plage 1&# X02013; 14 ans), et la progression de la phase histologique a été trouvé chez quatre patients, mais aucun des patients ont développé une cirrhose. La médiane période de suivi de la première épreuve de l’AMA positive aux tests hépatiques constamment anormaux dans cette série était de 6 ans (intervalle de 1&# X02013; 19 ans). Sur la base de ces données, les personnes séropositives pour AMA sans aucun indices cliniques et biochimiques devraient être considérés comme ayant progresse lentement PBC; à ce titre, suivi périodique est nécessaire.

La phase suivante est caractérisée par une élévation progressive des niveaux d’ALP sérique. Actuellement, la grande majorité des patients nouvellement diagnostiqués avec PBC sont asymptomatiques. Le cours de la maladie chez les patients asymptomatiques est cependant imprévisible et les patients peuvent développer plus tard des symptômes et des signes de disease.39 progressifs Aucun prédicteurs ont été trouvés à laquelle des patients non traités se développer des symptômes. la maladie asymptomatique ne correspond pas toujours à un stade précoce de la maladie. La survie à long terme des patients asymptomatiques qui développent des symptômes est plus courte que celle de l’âge et des sujets sains sexe. Il est important de considérer qu’il peut y avoir un sous-groupe de patients atteints de CBP asymptomatiques qui ne développent pas de symptômes. Ce groupe sera probablement un taux de survie comparable à celle de la population40 générale

Les patients symptomatiques ont généralement des symptômes tels que prurit, la fatigue et des douleurs abdominales. La fatigue est rapportée jusqu’à 80% des patients atteints de CBP globaux, altérant la qualité de vie et en interférant avec activities.41 de la vie quotidienne, 42 Cependant, aucune corrélation avec la gravité de la maladie du foie, le stade histologique, ou la durée pourrait être demonstrated.42 Le mécanismes physiopathologiques précis conduisant à la fatigue chronique dans la CBP restent mal connus. Plusieurs études ont indiqué des mécanismes hétérogènes allant de la fois le système nerveux central et le système moteur périphérique à un dysfonctionnement autonome et diurne excessive somnolence.43 &# X02013; 46 D’autre part, une étude sur la fatigue suggère qu’il existe des conditions extrahépatiques qui existent (par exemple, indice de masse corporelle, les médicaments) qui peuvent causer des symptômes de fatigue chez les patients avec PBC.47 Un autre symptôme courant chez les patients atteints de PBC est pruritus.48 Cela semble être un symptôme plus précise PBC et il est le deuxième symptôme le plus courant (après fatigue) chez les patients qui ne disposent pas de la jaunisse. Il a été signalée dans 20%&# X02013; 70% des patients. Cependant, sa fréquence a diminué parce que la maladie est de plus en plus reconnu dans son stade asymptomatique. L’apparition du prurit précède généralement l’apparition de la jaunisse par mois à des années. Il est généralement pire la nuit, et peut initialement se produire au cours du troisième trimestre de la grossesse et de persister après l’accouchement. Comme la fatigue, il ne correspond pas à la progression de la maladie du foie, et peut même améliorer ou disparaître à mesure que la maladie devient plus advanced.13 Cependant, le prurit est en corrélation avec la fatigue.

Le mécanisme de la gale dans cholestase reste largement inconnu. Certaines hypothèses comprennent dérangemens dans la production de sels biliaires et de l’excrétion, des altérations de métabolites de la progestérone, l’histamine déséquilibre, la substance P dysrégulation, et les modifications de opioids.48 endogène récentes données expérimentales impliquées l’autotaxin de lysophospholipase et son produit, l’acide lysophosphatidique, comme médiateurs potentiels de prurit cholestatique .50

La durée médiane de survie pour les patients symptomatiques varie de 5&# X02013; 8 ans à compter de l’apparition de symptoms.39, 50 symptômes liés à l’hypertension portale apparaissent habituellement plus tard, mais parfois dans stage.51 precirrhotic Les taux d’incidents cumulatifs à 10 ans de développer des complications de l’hypertension portale sont plus élevés (10%&# X02013; 20%) par rapport à des personnes asymptomatiques au moment du diagnostic. En outre, près de 25% des patients symptomatiques au cours de diagnostic à une insuffisance hépatique dans les 10 ans. Une fois la jaunisse progressive se développe, les patients entrent dans une phase terminale définie par la condition où la bilirubine sérique atteint 100 &# X003bc; mol / L (6 mg / dL), avec ou sans saignement gastro-intestinal, l’ascite, ou encéphalopathie. Cette phase terminale peut durer jusqu’à 2 years.50

En ce qui concerne le stade histologique des patients asymptomatiques et symptomatiques, séries contemporaines ont montré qu’avec un diagnostic plus précoce, 42%&# X02013; 66% des patients asymptomatiques sont à un stade antérieur, alors que 82% des patients symptomatiques sont à un stade histologique ultérieur de la disease.52 Dans plusieurs modèles d’histoire naturelle, les stades histologiques ont été trouvés pour prédire survival.53 Ces données historiques a montré que l’histoire naturelle des changements histologiques dans PBC (sans traitement) est une progression vers cirrhosis.53 &# X02013; 55 La majorité des patients progressera à leurs stades histologiques dans les 2 ans. Plus de 4 ans, la cirrhose développée chez 31% des patients en passant par la phase I au moment du diagnostic et dans 50% des patients en passant par la phase II, et la probabilité de rester dans le stade précoce était de 29%. La présence d’une cirrhose franche prédit une survie plus courte dans patients.53 PBC Globalement, le stade histologique a progressé d’un étage tous les 1,5 ans.

L’histoire naturelle de l’ère de l’UDCA

Une variété de médicaments immunosuppresseurs ont été utilisés dans PBC (tableau 2). Plusieurs médicaments tels que les corticoïdes, 56, 57, 58 azathioprine &# X02013; 60 ciclosporine, 61, 62 methotrexate, la 63 &# X02013; 65 penicillamine, la 66 colchicine, 67, 68 et d’autres agents tels que le malotilate, 69 chlorambucil, 70 et thalidomide71 ont été évalués. Cependant, un avantage évident des agents immunosuppresseurs n’a pas été démontrée à ce jour. Beaucoup d’entre eux sont inefficaces, et leur utilisation est limitée par les effets secondaires.

Les médicaments utilisés pour traiter la cirrhose biliaire primitive

UDCA est actuellement la seule thérapie pour PBC recommandé par l’Association américaine pour l’étude des maladies du foie et est approuvé à cette fin par les États-Unis Food and Drug Administration.2 La justification de l’utilisation de l’UDCA dans le traitement de la CBP dépend de sa de nombreuses actions thérapeutiques. UDCA est un phénomène naturel acide hydrophile biliaire qui a plusieurs fonctions interdépendantes, y compris l’expansion de la piscine de l’acide biliaire hydrophile ainsi que cholérétique directe, anti-inflammatoire, et les effets anti-apoptotiques sur epithelia.72 hépatique Dans l’ensemble, les données indiquent que la valeur optimale (la plus sûre et plus) dosage rentable pour UDCA est 13&# X02013; 15 mg / kg / jour, communément comme un seul dose.73, 74

Des essais randomisés montrent que l’UDCA améliorée des preuves biochimiques de cholestasis.75 &# X02013; 77 Les concentrations sériques de bilirubine, le plus important marqueur pronostique de la maladie, ont été réduits par l’administration d’AUDC. Aucune des études ont montré des effets significatifs sur la fatigue, maladies auto-immunes, ou sur la maladie osseuse chez PBC.78, 79 Une seule étude a rapporté une réduction significative du prurit dans la group.80 UDCA de UDCA traités a également été montré pour retarder la progression histologique dans PBC.53, 81, 82 dans une première étude, le taux de progression histologique à la cirrhose était significativement moindre dans le groupe UDCA que dans le groupe témoin (13% contre 49%). 81 données disponibles actuelles indiquent que l’UDCA ralentit la progression de la maladie chez les patients présentant un stade précoce implication histologique. la thérapie UDCA a été associée à cinq fois le taux de progression plus faible de la maladie à un stade précoce de fibrose extensive ou une cirrhose (7% par an sous UDCA contre 34% par an sous placebo, P &# X0003c; 0,002). A 4 ans, la probabilité de rester dans la maladie à un stade précoce était de 76%. Les résultats combinés de quatre grands essais de UDCA randomisée (N = 367) ont également montré que la progression nettement moins histologique a eu lieu à partir des stades I et II aux stades III et IV chez les patients traités par UDCA par rapport à ceux traités avec les placebo.82 Aucun effet était mesurable les patients déjà au stade III et IV. De même, les patients dans la phase de l’insuffisance hépatique ne connaissent pas bénéficier de l’UDCA et doivent être considérés pour une transplantation du foie. Des études ont également montré que l’incidence de la cirrhose est de seulement 4%, 12% et 59%, respectivement, après 5 ans de traitement chez les patients UDCA de suivi pour les stades Ludwig I&# X02013; III.83 facteurs prédictifs pour le développement de la cirrhose inclus bilirubine sérique supérieure à 1 mg / dL, et modérée à lymphocytaire sévère nécrose fragmentaire sur le foie UDCA biopsy.83 a également été démontré pour prolonger la durée de survie sans transplantation.53 du foie, 84 &# X02013; 87 L’effet à long terme de l’UDCA a récemment été rapporté dans une étude de 262 patients atteints de CBP qui avait reçu 13&# X02013; 15 mg / kg par jour pendant une durée moyenne de 8 ans (plage 1&# X02013; 22 ans). Les résultats de cette étude ont montré que le traitement avec UDCA normalisé le taux de survie (par décès ou transplantation) pour les patients atteints de stade I ou II de la maladie qui ont été traités, alors que les patients avec des stades plus avancés avaient nettement moins survival.84

Le nombre de patients qui ont un carcinome hépatocellulaire dans la CBP augmente, peut-être parce que les patients atteints de CBP peuvent survivre beaucoup plus longtemps, même avec une cirrhose et / ou une hypertension portale qu’auparavant. L’incidence globale du carcinome hépatocellulaire chez les patients PBC varie de 0,7%&# X02013; 3,8%, alors que l’incidence d’un maximum de 14% a été rapporté pour ceux avec disease.88 cirrhotique, 89 Plusieurs facteurs de risque de carcinome hépatocellulaire ont été rapportés, y compris le stade histologique, le sexe, l’âge, la présence d’une hypertension portale, et histoire de transfusion.89 sanguine &# X02013; 91 Ces données indiquent que les patients PBC qui présentent des facteurs de risque doivent être systématiquement examinés pour le carcinome hépatocellulaire.

réponse Biochemical à UDCA

Des études observationnelles en PBC ont montré que le degré de la réponse biochimique à UDCA entre 6 mois et 2 ans identifie les patients avec un excellent pronostic à long terme (tableau 3) .85, 92 &# X02013; 97 En effet, les patients atteints de CBP qui ont obtenu une réponse biochimique à l’UDCA ont plus de survie sans transplantation de foie et de la survie globale plus comparable à celui observé dans un contrôle population.87 Différentes définitions de la réponse biochimique comme un marqueur de substitution de la survie sans transplantation ont été proposés: les critères de Paris I (ALP moins de trois fois la limite supérieure de la normale, l’aspartate aminotransférase moins de deux fois la limite supérieure de la normale, et la bilirubine inférieure à 1,0 mg / dL), 92 critères Paris II pour le début maladie -stage (ALP et aspartate aminotransférase jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale avec le niveau de bilirubine normal), 93 les critères de Barcelone (de baisse de l’ALP de plus de 40% du niveau de référence ou à une valeur normale), 85 ou les critères de Rotterdam (normalisation de la bilirubine et / ou de l’albumine après le traitement si un ou les deux étaient anormales à l’inclusion) .94 récemment, Kumagi et al de Toronto a étudié une cohorte de 69 patients avec PBC avec une biopsie du foie suivi environ 10 ans après la première biopsie et début de UDCA treatment.95 Ils ont constaté que l’ALP supérieure à 1,67 fois la limite supérieure de la normale après 2 ans de traitement UDCA (critères de Toronto), ainsi que la perte ductopénie (bile conduit &# X0003e; 50%) à la première biopsie, prédit la progression de la maladie par au moins une étape après 10 ans. Le plus récent rapport d’un groupe japonais a défini le répondeur UDCA que la normalisation de la &# X003b3; niveau de transpeptidase glutamyl ou &# X003b3; taux de réduction de la transpeptidase glutamyl qui a dépassé la limite supérieure de la normale de plus de 70% après 6 mois de traitement (critères Ehime). Ils ont montré que la réponse biochimique à UDCA prédit le développement des symptômes asymptomatiques PBC et également prédit outcome.96 à long terme, 97 Bien que proposé différemment, ces critères semblent bénéfiques pour prédire les résultats à long terme chez les patients atteints de CBP et de permettre l’identification des non-répondeurs qui peut bénéficier de nouveaux essais.

critères d’ &# X0201c; réponse biochimique à l’acide ursodésoxycholique&# X0201d; dans la cirrhose biliaire primitive

Réponse incomplète à UDCA

Une réponse complète, ce qui est une normalisation des tests biochimiques sans progression histologique, se produit dans au moins 25%&# X02013; 30% des patients atteints de CBP sur UDCA.98 Malheureusement, certains patients ont une réponse incomplète. Environ 40% des patients atteints de CBP répondent incomplètement à UDCA long terme monotherapy.98 réponse Biochemical à UDCA est un prédicteur essentiel du résultat à long terme (décès ou transplantation hépatique), même chez les patients manquant facteurs de mauvais pronostic au départ (stade histologique avancé ou hyperbilirubinémie) .92 Divers facteurs pourraient être associés à une mauvaise réponse à l’UDCA. Des concentrations élevées d’ALP sérique ainsi que la présence de histologiques hépatite interface, ductopénie, et la cirrhose prétraitement prédisent réponse incomplète par rapport à responders.95 complète, 98 Chez les patients avec une réponse suboptimale à UDCA, plusieurs causes possibles doivent être exclus: (1) la non-conformité et la posologie inappropriée traitement (2), le foie gras coexistante, d’un dysfonctionnement de la thyroïde auto-immune, et la maladie cœliaque, et (3) postbiopsy artérioporte fistule. Une réponse incomplète peut également survenir si un syndrome de chevauchement avec l’hépatite auto-immune est present.99 La réponse suboptimale à UDCA a suscité un intérêt en ce qui concerne un traitement ultérieur. Une augmentation de la dose n’a pas été trouvé pour être d’aucune utilité chez les patients qui ne répondent pas à des doses standard de traitement et un traitement adjuvant est recommended.100

traitement adjuvant

Combinaisons de UDCA avec d’autres agents ont été étudiés chez les patients présentant une réponse incomplète à UDCA seul dans le but d’améliorer l’efficacité du traitement (tableau 2). L’utilisation de glucocorticoïdes ainsi que le traitement de l’UDCA peut aider à améliorer la biochimie du foie et histology.101 &# X02013; 104 Budesonide en particulier, a été utilisé dans ce cadre à 6&# X02013; 9 mg / jour. La combinaison de l’UDCA et le budésonide thérapie a été montré pour améliorer la réponse biochimique et histologique en termes de l’inflammation et la fibrose, mais il peut aggraver l’ostéopénie. Cependant, des études ont été de trop courte durée du traitement pour montrer de façon convaincante si oui ou non le budésonide permettra d’améliorer la survie. L’addition de l’azathioprine, la colchicine 102, 105, 106, 107 methotrexate &# X02013; 110 mycophénolate mofétil, 111, 112 et silymarin113 avaient pas d’avantages supplémentaires par rapport à l’UDCA seul. Les données sont insuffisantes à l’heure actuelle pour soutenir l’utilisation de la thérapie immunosuppressive pour PBC.114

De nouvelles approches pour PBC

De nombreuses approches thérapeutiques sont proposés pour cibler des patients sans réponse incomplète ou biochimique UDCA.115 Parmi eux, le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes &# X003b1; agonistes, 116 &# X02013; 121 Farnesoid agonistes des récepteurs X, 122, 123 et biothérapie, tels que anticluster de différenciation 20124, peptide-1 125 agonistes du récepteur de glucagon, 126, 127 et œstrogénique&# X003b1; agonists128 des récepteurs pourraient être prometteurs.

Un certain nombre d’agents sont dignes de commentaire. L’effet des fibrates sur les indices biochimiques des patients atteints de CBP a été décrite dans plusieurs cohortes de patients japonais. Un certain nombre d’études rapportent réponse à la fois bezafibrate118, 119 et fenofibrate120, 121 sur 12&# X02013; 26 semaines à ceux qui ont déjà échoué à répondre à UDCA. Étant donné que ces indices biochimiques sont avérés importants pour prédire les résultats à long terme dans la CBP, les essais cliniques plus aléatoires de combinaison fibrate et de la thérapie UDCA avec des chiffres et un suivi suffisant pour démontrer les changements dans les résultats cliniques doivent être effectués chez les patients qui ne parviennent pas à répondre à UDCA en monothérapie. le récepteur farnésoïde X est un récepteur nucléaire activé par un acide biliaire fortement exprimé dans le foie et le tractus gastro-intestinal. Elle a un rôle dans la régulation du métabolisme biliaire et le cholestérol. L’utilisation des ligands du récepteur de farnésoïde X puissants tels que l’acide obéticholique a été récemment montré à offrir des avantages thérapeutiques potentiellement importants dans l’UDCA réfractaire PBC. Un rapport récent de, un essai contrôlé par placebo en double aveugle internationale chez les patients atteints de CBP ont montré une amélioration substantielle dans divers enzymes hépatiques, y compris ALP, &# X003b3; transpeptidase glutamyl, et l’alanine aminotransférase avec différentes doses du médicament (10, 25, ou 50 mg ou un placebo) donné en plus du traitement UDCA. Cette constatation récente a ouvert la voie à des essais thérapeutiques futurs d’utiliser des agonistes du récepteur farnésoïde X tels que l’acide obéticholique pour le traitement de diseases.122 cholestatiques du foie chronique, 123 rituximab, un immunosuppresseur et un anticorps monoclonal chimérique qui va à l’encontre groupe de différenciation -20, a été administré sous la forme de deux perfusions à un jour et 15 chez les patients qui avaient PBC et une réponse incomplète à UDCA. Il peut encore être controversée mais montre très prometteuse comme thérapie pour PBC.124, 125

La transplantation hépatique

La transplantation hépatique a grandement amélioré la survie des patients atteints de CBP, et il est le seul traitement efficace pour les personnes ayant une insuffisance hépatique. Le taux de survie à 5 ans après la transplantation du foie orthotrope en PBC peut être aussi élevée que 85%, l’un des meilleurs résultats de toute maladie du foie. Le taux de récidive de la maladie postorthotropic transplantation hépatique est d’environ 20%, généralement entre 3&# X02013; 7 ans de transplantation hépatique postorthotropic. progression de la maladie après récidive est lente et retransplantation est rarement necessary.129, 130

Le traitement des symptômes et des complications

La fatigue peut être multifactorielle; causes autres que PBC doit être envisagée. Les médicaments tels que le modafinil, un stimulant utilisé dans des conditions telles que la narcolepsie, se sont révélés être effective.131 De nombreux traitements sont disponibles pour contrer la morbidité du prurit, ce qui se traduit par une amélioration significative de la qualité de vie chez ces patients. Le tableau 4 énumère les médicaments utilisés pour traiter le prurit chez les patients atteints de CBP. La cholestyramine (un séquestrant d’acide biliaire) à une dose de 8&# X02013; 24 g / jour est efficace pour soulager les symptômes dans près de 90% des patients.48 L’antibiotique rifampine, à une dose de 150 mg deux fois par jour, est un autre médicament qui peut être utilisé chez les patients qui ne peuvent tolérer la cholestyramine ou ne le font pas répondre à it.132 sertraline (75&# X02013; 100 mg / jour), un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, semble être un traitement efficace et bien toléré pour le prurit causé par cholestasis.133 chronique Les opioïdes antagonistes naloxone et la naltrexone peut être efficace chez les patients qui ne répondent pas à des résines d’ammonium ou rifampin.48 plasmaphérèse doit être envisagée lorsque le traitement du prurit est requise d’urgence, en particulier lorsque le patient est suicidaire en raison de pruritus.134 grave et incontrôlable

Le traitement des symptômes de cirrhose biliaire primitive

UDCA induit une diminution moyenne de 15%&# X02013; 20% au total et de faible densité de cholestérol des lipoprotéines après 1 an de therapy.135 Chez les patients qui continuent à avoir une augmentation du cholestérol sérique, d’autres conditions conduisant à l’hypercholestérolémie principalement due au syndrome métabolique et leurs mesures thérapeutiques peut être actuel considered.2 traitements de l’ostéoporose comprennent l’activité, de calcium et de vitamine D physique pour atteindre au moins 30 ng / ml de sérum 25-hydroxyvitamine D3, et bisphosphonates ou œstrogène supplementation.2

Orientations futures et conclusion

Le tableau clinique de la CBP a changé en deux décennies principalement en raison de l’introduction de l’UDCA, l’amélioration des profils des tests de l’AMA, une meilleure connaissance de la maladie chez les fournisseurs de soins de santé, et l’accès plus proche de bilan de santé. Bien que de devenir beaucoup plus claire, la pathogenèse exacte de la maladie et de la différence dans les schémas de progression de la maladie restent unclear.136 À cet égard, les modèles animaux nouvellement développés, ainsi que subissent actuellement des études d’association pangénomique dans le monde entier peuvent nous fournir une meilleure compréhension des PBC.7, 137, 138

Notes

Les auteurs rapportent aucun conflit d’intérêts dans ce travail.

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